到汉宣帝时，郑吉以侍郎率领所部一千五百人在渠犁屯田积谷，发动了对匈奴控制下的车师的进攻。车师为西域重要军事要地，分前后庭两部分：前庭位于今吐鲁番盆地，后庭位于今吉木萨尔一带。匈奴僮仆都尉常驻在今焉耆一带，以车师为后援。因此，控制车师对汉朝和匈奴都至关重要。在屯田积谷提供后勤保障的情况下，公元前68年（宣帝地节二年）郑吉即奉命发诸国兵三万人及屯田卒一千五百人西击车师，车师王降汉。郑吉根据渠犁屯田积谷的成功经验，派士兵三百人屯田车师，因功晋升为卫司马，被任命为护鄯善以西南道使者，这是西汉在轮台设置使者校尉的发端。
匈奴意识到：“车师地肥美，使汉得之，多田积谷，必害人国，不可不争。”因此汉匈在车师进行了激烈的争夺战。郑吉曾率渠犁所有屯田兵一千五百人移屯车师，并驻交河城。唐人李颀“白日登山望烽火，黄昏饮马傍交河”之句，也是此时郑吉军旅生涯的写照。后来在匈奴的强攻下，郑吉奉命于公元前64年撤离车师，还屯渠犁。
公元前60年（神爵二年）九月，匈奴发生内乱。起因是老单于死后，按照匈奴袭位惯例，日逐王先贤掸理应继承王位。但右贤王篡位为新单于，引发匈奴上层矛盾空前尖锐。日逐王与新单于为政敌。此时王位旁落，其位岌岌可危。十月，日逐王遣使至渠犁，向郑吉表示愿意率众归属汉朝。郑吉尽发渠犁屯田军与龟兹诸国人马五万人前往迎接，日逐王率众一万二千人来归，郑吉将其安置在河曲（今青海），护送日逐王等至京师，汉宣帝封日逐王为归德侯，留居长安。匈奴统治西域的僮仆都尉随之撤销。“吉既破车师，降日逐，威震西域，遂并护车师以西北道，故号都护。都护之置，自吉始焉。”郑吉被汉宣帝任命为西域都护，是西汉王朝派驻西域的最高军政长官，直属中央领导，相当于内地郡太守。册封西域地方首领管理各地事务，“皆佩汉印绶，凡三百七十六人”。从此西域地区列入了西汉王朝的版图，这是新疆历史上的重大事件，也是我们统一的多民族国家在形成和发展史上的一件大事。
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