进入清代，云南外运货物总量大增，除了每年要运输京铜600多万斤以外，茶、盐等云南特产也是各路马帮驮运的主要货物。马帮运输业进入了鼎盛时期，茶马古道也得到了长足地发展。据史料记载，清代从四川成都到西藏拉萨的距离为5916里，而从云南普洱府到拉萨的距离则为7019里，中间有100多个驿站。如果再加上从拉萨到尼泊尔、印度等地的里程，茶马古道可谓是名副其实的“万里之遥”。
从自然条件来看，茶马古道滇藏线最为艰难。通道皆位于崇山峻岭之中，雨季气候炎热，瘟疫等各种疾病流行，人和骡马都极易染病，所以，商队通常是在每年5月雨季到来之前通过云南西南部地区。而从滇西北进入西藏地区，行走更为不便，夏有蚂蟥之害，冬有大雪封山。即使在天气好的情况下，马帮驮队也步履艰难，有的通道极为狭窄，宽不及尺，左边是绝壁，右边是深渊。由于道路状况较差，沿途缺乏供给，加之路途遥远，人马容易困乏，因而经常出现人亡马死的事故。
随着滇川藏印之间贸易的发展，云南的一些商人和马锅头落籍印度、尼泊尔等国，成为华侨，其中以丽江、中甸等地的纳西族和藏族居多。这些人长期经营茶马古道上的驮运业务，在第二次世界大战期间，茶马古道成为中国西南唯一的一条陆路运输线，马帮驮队从印度运进大批的国际援助物资，有力地支持了中国的抗日战争。
新中国成立后修筑的滇藏公路和川藏公路，大多地段是以茶马古道为基础。汽车代替了驮马，茶马古道也已成为历史，不过在云南边远山区，马帮至今仍是主要的交通运输工具。那些往日的马锅头和赶马人，如今已进入古稀之年，他们聚在一起的话题，仍是当年赶马途中的轶闻趣事和令人伤感的经历与磨难。
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